醫(yī)藥GMP凈化車間制藥廠潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的基本要素

環(huán)境分級

空氣中含塵濃度和微生物量是無菌產(chǎn)品特別是某些生物制劑API潔凈室環(huán)境條件的重要衡量標準，潔凈室等級就是根據(jù)這些不同衡量標準的數(shù)值確定的。

環(huán)境等級有幾種類似的提法：ISPE指南采用的是ISO標準的“級”，如“7級”即為ISO7（每立方米352000個微粒——動態(tài)，0.5um粒徑），微生物限值為10cfu/m。通過對比，ISPEde “7級”同歐洲標準的B級很相似，不同的是歐洲標準的A/B/C/D級尚有靜態(tài)限值。我國GMP采用了同歐盟相同的分級標準。

級別的保持

設計師可能習慣運用潔凈室等級，對應換氣率（室內(nèi)換氣次數(shù)）這一“經(jīng)驗法則”。經(jīng)驗豐富的設計者只講這種方法應用在方案設計中，然后再根據(jù)對工藝流程的進一步了解調(diào)整所需換氣次數(shù)。

設計者應考慮換氣率、空氣含塵濃度、潔凈室自凈時間的相互關系。雖然換氣率是只要廠暖通空調(diào)系統(tǒng)設計中的重要參數(shù)，但是相對于生產(chǎn)房間的分級而言，換氣率與自凈能力之間有著更緊密的關系，換氣率取決于房間尺寸和空氣流量任意設定換氣率將決定房間的送風量，并影響到工程投資和生命周期成本。

塵埃粒子生成率

如果已知穩(wěn)態(tài)潔凈室內(nèi)微粒數(shù)量、潔凈室送風量及送風量中微粒含量，即可通過計算得出微粒生成率。然后可將微粒生成率值應用于同類設施的相同生產(chǎn)房間。

當采用經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行塵埃粒子監(jiān)控時，應考慮正在處理的產(chǎn)品微粒并非污染物，如無菌粉末填充時微粒數(shù)較多，這同填充過程相關，并非潔凈室設計失敗。

盡管運行中的設備科產(chǎn)生大量微粒，但操作人員任是微生物污染的主要來源，加強對人體釋放總微粒數(shù)的控制即可加強對潔凈室內(nèi)微生物微粒的控制。

在保證室內(nèi)潔凈要求的前提下，可以減少房間的送風量，但仍應維持室內(nèi)溫濕度、自凈時間、室內(nèi)空氣量的平衡等要求。

產(chǎn)品及工藝考慮

暖通空調(diào)旨在確保生產(chǎn)人員的舒適性，保護設施內(nèi)部人員和設施外部人員不受空氣中有害物質(zhì)的危害。為了確保藥品質(zhì)量，還要保證藥品生產(chǎn)所要求的空氣環(huán)境。

因為，產(chǎn)品可能受到溫度、濕度、來自外界的空氣污染或產(chǎn)品之間定義污染的影響，而操作人員也可能會暴露于空氣懸浮有害物中。對產(chǎn)品和工藝過程的了解是良好暖通空調(diào)系統(tǒng)設計的關鍵。

 

污染控制

醫(yī)藥潔凈室暖通空調(diào)系統(tǒng)應能控制空氣污染，以保證藥品的純度、均一性和品質(zhì)。潔凈室污染控制通常可通過下述方式實現(xiàn)，即：向工作場所送入凈化過濾的空氣，同環(huán)境空氣混合并稀釋潔凈室空氣中的污染物。

微?？倲?shù)與活性微粒

大多數(shù)塵埃微粒都不具有生命力，只有一小部分（＜1%）微粒具有生命力，比如細菌和病毒，它們是可以繁殖的，因此這些帶有微生物的活性微粒同不帶魏勝利的微粒一起運動，由此會污染到其它微粒。

溫度、濕度對污染控制的影響

健康人身材的環(huán)境污染物很少：在基本上作者工作時，一名普通工人每分鐘釋放100000個微粒（粒徑≥0.3μm）。一名發(fā)熱、身體不適的工人每分鐘可能釋放百萬個上述粒徑范圍內(nèi)的微粒，包括再多的細菌。較高的溫度和濕度還會加快表面微生物和霉菌的生長速度，由此對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。

單向流罩（UFH）對換氣率的影響

有單向流罩流出的空氣常比潔凈室內(nèi)空氣潔凈得多，這部分來自UFH的相對潔凈的空氣與暖通空調(diào)（HVAC）系統(tǒng)的送風共同稀釋室內(nèi)含塵空氣。

除可減少室內(nèi)微粒外，UFH罩內(nèi)空氣還有助于加快潔凈室的自凈速率。但是，在計算房間換氣率時，不能將UFH罩最大風量包括在內(nèi)，過濾后的空氣返回進氣口僅能在局部區(qū)域創(chuàng)造超凈環(huán)境，因為：

這部分空氣僅對氣流劉靜的區(qū)域產(chǎn)生影響，若罩入口靠近室內(nèi)送風口，空氣也可從捷徑進入UFH罩，無助于在室內(nèi)混合空氣。

流出UFH罩的空氣可能不如潔凈室送風同樣捷徑，盡管罩下的關鍵位置可列入A級，但流出空氣中可能已帶有設備和人員散發(fā)的污染物。

通過在潔凈室內(nèi)使用HEPA的風機過濾機組（FFU）也同樣可以提高室內(nèi)空氣潔凈度和自凈率。

 

潔凈室氣流流向

室內(nèi)送風口和排風口相對于污染物/熱源以及氣流障礙物的位置對于污染控制十分重要，可通過調(diào)整末端送風口和排風口的位置，使產(chǎn)品和操作人員得到防護。過高的風俗可能會在操作人員附近產(chǎn)生旋渦或渦流，增加了有害物質(zhì)暴露下的風險。在污染源附近設置局部送風和排風的做法是最為有效的。

利用適當?shù)牧魉俸头较虻闹脫Q氣流，例如在單向流罩、局部排放口比利用稀釋通風能夠更快清除污染物，布置大量等間距分布的送風口能在室內(nèi)形成“活塞流”。在這種情況下，空氣基本上從天花垂直向下流動，但流速并不恒定，這樣能導致較快的自凈，同時還可避免潔凈室內(nèi)出現(xiàn)局部高微粒濃度的情況。應考慮潔凈室內(nèi)污染源的數(shù)量和強度；如果較低，那末在控制空氣懸浮污染物方面，置換氣流可能比稀釋更有效。

氣流方向和壓差

安指定方向沿著建筑物縫隙（門縫、墻體貫穿處，導管等）的氣流可以減少有害微粒的流通，如不存在較強干擾氣流情況下，介于0.5到1.0/秒之間的流速能夠控制較輕的粉塵和生物粒子。

控制氣流方向的方法是控制相鄰空間的壓力，GMP要求在潔凈室內(nèi)與鄰近潔凈度較低的空間之間保持一個可測量的壓差（DP），我國GMP不同空氣級別之間的DP值規(guī)定為不小于10Pa，FDA建議值為10-15Pa。

對于位于未列級的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)，我國GMP規(guī)定可參照D級區(qū)的有關規(guī)定；而ISPE則認為可采取能夠測量到的壓差或氣流流速的方式，以及壓差儀表無法測量到的氣流流向進行防護。

壓差的測量與控制

潔凈室之間

潔凈室與公用參照點之間

只有幾個壓差計的小型工作場所可以優(yōu)先選取不同等級區(qū)域之間的壓力（沒有氣鎖室時為潔凈室之間的壓差）；需要檢測大量壓差的大型設施通常采用共用參照點的方法，由此使壓力傳感器的數(shù)目實現(xiàn)最小化，同時最大程度減小復合誤差。由于流量很小，所以壓力測量管的規(guī)格也很小，管路規(guī)格的唯一作用是使氣壓波得到延緩，壓力測量基準點宜設置在較大容積、開口較小，相對于室外無壓力變化或變化緩慢的場所。

房間壓力取決于對進出房間空氣風量的控制，GMP并未要求采用如驅(qū)動風閥或定風量CV裝置對壓降或氣流方向進行控制，而這種利用靜態(tài)氣流平衡使房間達到規(guī)定DP值的方法得到了普遍的應用。

 

氣鎖與前室

氣鎖室一般設置在潔凈室的出入口，用以阻隔外界污染氣流的控制壓差而設置的緩沖間，這些氣流室通過若干扇門對出入空間進行控制，同時還為穿/脫潔凈服、消毒、凈化等操作提供場所，常見的氣鎖室壓力設計有三類：

串聯(lián)式——空氣從壓力高出通過氣鎖室流向低處；

正壓式——氣鎖室位于壓力最高處，空氣從氣鎖室向二測流出；

負壓式——氣鎖室位于壓力最低處，空氣向氣鎖室二測流入。

塵埃粒子檢測

根據(jù)我國GMP規(guī)定應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行童泰監(jiān)測。包括在關鍵操作的全過程，包括設備組裝，對A級區(qū)進行微粒監(jiān)測。在B級區(qū)采用相似于A級區(qū)的檢測系統(tǒng)，根據(jù)B級區(qū)對A級區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。按質(zhì)量風險管理原則對C級和D級進行動態(tài)檢測。

美國的FDA的2004版工業(yè)指南規(guī)定，在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中的每個生產(chǎn)班次期間，均應實施定期監(jiān)控，EU GMP標準和ISO（14644-1）近年來也有許多指南可供采用。

基于上述規(guī)定和指南，目前呈現(xiàn)出安裝連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)的趨勢，連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)可便于更好地了解生產(chǎn)關鍵部位的空氣環(huán)境狀況，確保持續(xù)的控制水平。

空調(diào)機組（系統(tǒng)）分區(qū)

生廠區(qū)一般劃分為若干分區(qū)，每個分區(qū)均配備一個單獨的空氣處理機組（AHU），一個分區(qū)通常被視為一種類型的工藝過程或潔凈等級的區(qū)域。比如：口服固體制劑的壓片區(qū)或者無菌產(chǎn)品的所有分級區(qū)域，分區(qū)還應考慮對產(chǎn)品和操作人員的風險評估。如將一個只要生產(chǎn)區(qū)分為若干分區(qū)，其優(yōu)勢包括以下各點：

使用多套AHU，可改善整個區(qū)域的可靠性；如果某一單元發(fā)生故障，其他機組尚可繼續(xù)運行。

使用多套較小的機組便可調(diào)試實現(xiàn)送風平衡，并降低自動平衡或壓力控制的要求。

總體能耗低，因為在不使用自動平衡裝置情況下，每個分區(qū)只使用其需要的這部分能耗，在閑置期間能耗會更低。

由于可采用管徑較小的分配風管，便于在尺寸較小的吊頂空間內(nèi)布置。

更易對制藥廠進行局部改造，對單個分區(qū)所使用的小型空氣機組的改造升級，比供多個分區(qū)使用的集中式單套機組容易得多。

可將經(jīng)由暖通空調(diào)系統(tǒng)造成的產(chǎn)品交叉污染的可能性降至最低，可對有害物質(zhì)實施隔離。

但采用多套較小空氣處理機組時的劣勢是將使初投資增加，日常的維護工作量也會增加。對于運行班次或使用時間不同，對溫濕度孔子要求差別較大的生產(chǎn)區(qū)域，其空調(diào)系統(tǒng)亦應分開設置。

潔凈室送風量與換氣次數(shù)

醫(yī)藥潔凈室用以稀釋室內(nèi)污染物、保持生廠區(qū)環(huán)境要求的潔凈空氣送風量，應取下列最大值：為保持室內(nèi)潔凈級別所需風量，包括為滿足15-20分鐘潔凈室自凈時間所需風量。根據(jù)熱、濕負荷計算確定的風量。向潔凈室供給的新鮮氣量。

潔凈室的通風狀況通常可用“換氣次數(shù)”這一較為直觀的表示方法：“換氣”極為每小時進入空間的風量除以該空間的體積。潔凈室換氣次數(shù)和潔凈室級別和自凈時間有著緊密關系。